【济南纯水设备 http://www.szxqhb.cn】死角检查是系统进行安装确认（IQ）时的一项重要内容。在洁净流体工艺系统（制药用水系统与配液/CIP/SIP系统）中死角过大所带来的风险主要如下：（1）为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成，引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；（2）系统消毒或灭菌不导致的二次微生物污染；（3）系统清洗不导致的二次颗粒物污染或产品交叉污染。在洁净流体工艺系统中，任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。因此，中国2010版GMP要求“管道的设计和安装应避免死角、盲管”。

《美国机械工程师协会生物加工设备标准》2014版（《ASME BPE 2014》）对于死角有准确的定义，“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.），从该定义可以清晰的了解到，是否发生微生物污染才是检验死角与否的正确标准。

1976年，美国FDA在CFR212法规上次采用量化方法进行死角的质量管理，工程上俗称“6D”规则，其含义为“当L/d<6时，证明此处无死角”，其中L指“流动侧主管网中心到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，d为支路的直径。随后的研究表明，“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制要求，其中L的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”（图1）。

更加准确的死角量化定义来自于ASME BPE（图2），该定义表明，L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。

从消毒验证和清洗验证的角度能有效说明“3D”规则的合理性。死角的消毒验证表明，小于3D死角的支路（图中为L/D等于0，0，1.5）处很快能达到预定的消毒温度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（图中为L/D等于4.0，5.6，9.4）在流速为0.4m/s和1.2m/s时，支路处始终无法达到预定的消毒温度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能达到消毒温度外，其他支路处始终无法达到预定的消毒温度。上述实验说明：死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素。

死角的清洗验证表明，L/D等于2.8的用点支路在系统流速加快到一定数值时，清洗验证符合要求，L/D等于6的用点支路在系统流速一直增加的情况下，清洗验证始终不符合要求，同时，2.8D支路较6D支路能更快的达到清洗要求，上述模型进一步表明，死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素（图5）。

虽然大多数GMP法规并未对死角标准做一个值的硬性规定，但基于上述研究结论，死角的“3D”规则还是得到了制药行业的普遍认同和推广，例如，中国GMP、欧盟GMP、WHO GMP和美国FDA cGMP的大多数企业均以“3D”规则（L<3D）作为安装确认的死角检查标准。因生物发酵等制药工艺的交叉污染风险更大，ASME BPE标准要求生物制药企业以更加严格的“2D”规则（L<2D）作为死角的安装确认检查标准。

《ASME BPE 2014》推荐两种制药用水用点阀门的安装方式：（1）U型弯与两通路阀门连接；（2）安装T型零死角阀门，上述方法均可满足3D死角要求。

 虽然U型弯与两通路阀门的安装方式较T型零死角阀门的安装方式节省项目投资，但其微生物污染的风险会相应增加，因此，ISPE推荐：如果用一个有着较大口径的两通路隔膜阀替代T型零死角阀门，则需要考虑用增加最低速度的方式来弥补其微生物污染的风险。

自动氩弧焊接是的不锈钢组件连接方式，采用U型弯与两通路隔膜阀自动焊接并不会影响隔膜阀膜片的更换和维修。通过对制药行业隔膜阀标准尺寸的比对发现：采用DN25规格的两通路隔膜阀与U型弯自动氩弧焊接组合时，可有效满足用水点的3D死角要求；采用DN25阀门与U型弯卡箍连接会造成用点死角超过3D；理论上讲，采用DN20或DN15阀门与U型弯手工焊接也能达到3D标准，但其手工焊接的焊口质量非常不稳定，内窥镜影像质量往往不是很理想，从工程实践角度并不可取。

NA 卡接与Kest卡接能实现罐体附件安装无死角（图7），很好地解决了连接处可能存在的微生物滋生风险。

 虽然U型弯与两通路阀门的安装方式较T型零死角阀门的安装方式节省项目投资，但其微生物污染的风险会相应增加，因此，ISPE推荐：如果用一个有着较大口径的两通路隔膜阀替代T型零死角阀门，则需要考虑用增加最低速度的方式来弥补其微生物污染的风险。

自动氩弧焊接是的不锈钢组件连接方式，采用U型弯与两通路隔膜阀自动焊接并不会影响隔膜阀膜片的更换和维修。通过对制药行业隔膜阀标准尺寸的比对发现：采用DN25规格的两通路隔膜阀与U型弯自动氩弧焊接组合时，可有效满足用水点的3D死角要求；采用DN25阀门与U型弯卡箍连接会造成用点死角超过3D；理论上讲，采用DN20或DN15阀门与U型弯手工焊接也能达到3D标准，但其手工焊接的焊口质量非常不稳定，内窥镜影像质量往往不是很理想，从工程实践角度并不可取。

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